Nebivolol chroni przeszczepy żylne po CABG – redukcja ryzyka o 76%

Czy beta-blokery mogą chronić przeszczepy po CABG?

Zamknięcie przeszczepów po operacji pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) pozostaje nierozwiązanym problemem długoterminowej opieki kardiochirurgicznej. Pomimo stosowania standardowej farmakoterapii – statyn, leków przeciwpłytkowych i beta-blokerów – znaczny odsetek przeszczepów ulega zamknięciu w ciągu kilku lat po zabiegu. Węgierscy badacze z Uniwersytetu w Debreczynie postanowili zidentyfikować nowe, niezależne czynniki prognostyczne drożności przeszczepów, ze szczególnym uwzględnieniem terapii nebiwololem – beta-blokerem o udokumentowanych właściwościach rozszerzających naczynia.

Badanie retrospektywne objęło 202 kolejnych pacjentów, którzy przeszli koronarografię kontrolną w latach 2015–2016 i mieli w wywiadzie CABG wykonane z powodu wielonaczyniowej przewlekłej choroby wieńcowej. Średni czas od operacji do koronarografii kontrolnej wynosił 8,55 ± 4,56 lat. Wskazaniami do kontrolnej koronarografii były: ostry zespół wieńcowy (ACS), nasilająca się dławica piersiowa, nowo wystąpiona dławica lub diagnostyka z innych wskazań kardiologicznych (np. wady zastawkowe).

Jak często dochodzi do zamknięcia przeszczepów?

W badanej populacji stwierdzono 89 zamknięć przeszczepów u 81 pacjentów, co stanowi 40,09% wszystkich operowanych. Proporcjonalnie, degeneracja przeszczepów żylnych (SVG) była znacząco wyższa niż tętniczych – odpowiednio 36,2% vs 13,7%. Średnia liczba wszczepów na pacjenta wynosiła 2,2. Wykorzystywano przeszczepy żylne (żyła odpiszczelowa), lewą tętnicę piersiową wewnętrzną (LIMA), prawą tętnicę piersiową wewnętrzną (RIMA) oraz tętnicę promieniową.

Pacjentów podzielono na dwie grupy: 81 osób z zamkniętymi przeszczepami oraz 121 osób z drożnymi przeszczepami (grupa kontrolna). Obie grupy były dobrze zbalansowane pod względem czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i chorób współistniejących. Nieznacznie więcej przypadków przebytego ACS i choroby tętnic obwodowych (PAD) odnotowano w grupie z zamkniętymi przeszczepami, jednak różnice nie osiągnęły istotności statystycznej. Grupa z zamkniętymi przeszczepami miała nieznacznie, ale istotnie wyższą spoczynkową częstość rytmu serca (82,31 ± 9,47 vs 78,89 ± 9,04 uderzeń/min; p=0,013).

Czy nebivolol wyróżnia się wśród beta-blokerów?

Standardowa farmakoterapia sercowo-naczyniowa była stosowana zgodnie z obowiązującymi wytycznymi. Większość pacjentów otrzymywała leki hipolipemizujące (71,95%), terapię przeciwpłytkową – kwas acetylosalicylowy i/lub klopidogrel (95,15%), inhibitory konwertazy angiotensyny lub sartany (85,64%) oraz beta-blokery (96,53%). U większości chorych leki te były włączone już przed operacją CABG, a w okresie pooperacyjnym kontynuowano ich stosowanie.

Spośród wszystkich analizowanych parametrów farmakoterapii, jedynie nebivolol wykazał istotną statystycznie różnicę między grupami. W grupie kontrolnej (z drożnymi przeszczepami) znacząco więcej pacjentów stosowało nebivolol w porównaniu do grupy z zamkniętymi przeszczepami – 20,66% vs 8,64% (p=0,032). Średnia dawka dobowa nebivololu w okresie pooperacyjnym wynosiła 6,4 mg. Dla innych beta-blokerów (bisoprolol, metoprolol) nie zaobserwowano różnic między grupami. Co ciekawe, nie wykryto również istotnego wpływu innych leków rozszerzających naczynia – leczenie azotanami jedynie nieznacznie, ale nieistotnie statystycznie, zmniejszało częstość zamknięcia przeszczepów.

Jakie czynniki są niezależnymi predyktorami zamknięcia przeszczepów?

W analizie jednoczynnikowej wszystkie parametry z wartością p < 0,6 między obiema grupami zostały poddane testowi log-rank. Obliczono ilorazy szans (OR) oraz 95% przedziały ufności (CI) dla ryzyka zamknięcia przeszczepu. Jedynie terapia nebiwololem okazała się wywierać istotny wpływ na rozwój zamknięcia przeszczepu. Nebivolol był szczególnie skuteczny w zapobieganiu zamknięciu przeszczepów żylnych (SVG). Natomiast w przypadku przeszczepów tętniczych (LIMA, RIMA, tętnica promieniowa) leczenie nebiwololem nie wykazało istotnego wpływu na drożność. Interesujący jest fakt, że w ograniczonej liczbie zamknięć tętnicy promieniowej (10 przypadków) żaden pacjent nie stosował nebivololu.

W analizie wieloczynnikowej zmienne z wartością p < 0,15 w analizie jednoczynnikowej zostały wybrane do regresji wielokrotnej i skorygowane pod kątem OR oraz CI dla zamknięcia przeszczepu. Terapia nebiwololem (OR 0,36, CI 0,14–0,94; p=0,036) okazała się silnym niezależnym czynnikiem prognostycznym zmniejszającym ryzyko zamknięcia przeszczepu. Gdy analizę przeprowadzono wyłącznie u pacjentów z przeszczepami żylnymi, redukcja ryzyka była jeszcze bardziej znacząca – OR 0,24, CI 0,07–0,76; p=0,015. Jednocześnie choroba tętnic obwodowych (PAD) okazała się niezależnym czynnikiem zwiększającym ryzyko zamknięcia SVG (OR 3,64, CI 1,21–11,03; p=0,021).

Dlaczego nebivolol chroni przeszczepy żylne?

Nebivolol jest wysoce selektywnym beta1-blokerem, szeroko stosowanym w praktyce klinicznej. Stosunek selektywności (beta1 do beta2) leku wynosi od 4 do 46 w mięśniu sercowym człowieka, w zależności od warunków eksperymentalnych. Co istotne, badania kliniczne wykazały, że nebivolol posiada dodatkowy, zależny od tlenku azotu (NO) efekt rozszerzający naczynia, którego nie obserwowano dla innych beta-blokerów (np. atenolol, metoprolol).

Wcześniejsze dane wskazują, że nebivolol (podawany przedoperacyjnie przed CABG) znacząco zwiększa poziomy NO zarówno w przeszczepach żylnych, jak i tętniczych – na poziomie śródbłonka naczyniowego przeszczepu oraz vasa vasorum. Wyższe poziomy NO w przeszczepach u pacjentów poddawanych CABG czynią nebivolol bezpieczniejszym i skuteczniejszym w porównaniu z innymi beta-blokerami w zachowaniu funkcji śródbłonka naczyniowego (relaksacji przeszczepu) oraz zapobieganiu skurczowi naczyń i niedokrwienia mięśnia sercowego.

„Nasze dane pokazują, że terapia nebiwololem miała istotny korzystny wpływ na drożność przeszczepów i okazała się niezależnym czynnikiem prognostycznym zmniejszającym ryzyko ich zamknięcia” – piszą autorzy badania. Różne mechanizmy zostały zaproponowane jako odpowiedzialne za rozszerzający naczynia efekt nebivololu zależny od NO, jednak bezpośredni wpływ na ciągłe uwalnianie NO przez śródbłonek (szlak L-arginina/NO) wydaje się najważniejszy. Poprawiona przez nebivolol funkcja śródbłonka i zwiększona produkcja NO mogą być kluczowymi czynnikami w zachowaniu drożności żyły przeszczepionej do środowiska tętniczego.

Jak te wyniki przekładają się na praktykę?

Częstość zamknięcia przeszczepów żylnych (SVG) różni się znacznie w różnych badaniach i rejestrach. W różnych bazach danych wskaźniki drożności po 1, 5 i 10 latach wynoszą odpowiednio 93%, 74% i 41%. Niektóre badania wykazały, że do 10–15% SVG może ulec zamknięciu w ciągu pierwszych 6 miesięcy po CABG. W omawianym badaniu wskaźnik drożności SVG (64%) po średnio 8,55 roku od CABG mieścił się w podobnym zakresie co w poprzednich publikacjach.

W rozwoju zamknięcia SVG proponowano różne mechanizmy patogenetyczne: (1) wczesną zakrzepicę (< 1 miesiąc po CABG), (2) hiperplazję neointimy (1–12 miesięcy po CABG) oraz (3) miażdżycę (> 1 rok po CABG). W kontekście przewlekłej miażdżycy jako czynnika ryzyka, w niniejszym badaniu również odnotowano, że choroba tętnic obwodowych wiąże się ze zwiększonym zamknięciem SVG.

Obecne wytyczne podkreślają wczesne podawanie małych dawek aspiryny po CABG (zalecenie klasy IA) w celu poprawy drożności przeszczepów oraz redukcji wczesnej zakrzepicy i powikłań niedokrwiennych. U wybranych pacjentów wysokiego ryzyka sugeruje się nawet podwójną terapię przeciwpłytkową (aspiryna i tikagrelor lub klopidogrel) przez 1 rok w celu poprawy drożności przeszczepów. Zgodnie z tymi zaleceniami, większość pacjentów w badanej populacji (> 95%) stosowała aspirynę i/lub klopidogrel po CABG.

Jakie są ograniczenia badania?

Wszystkie przedstawione dane pochodzą z jednego ośrodka kardiologicznego, a analiza została przeprowadzona retrospektywnie, co stanowi potencjalne ograniczenie. Kolejnym ograniczeniem jest fakt, że niektóre istotne zmienne związane z zamknięciem przeszczepu nie zostały zbadane (ze względu na stosunkowo niską liczbę pacjentów) i włączone do modelu – np. różnice w technice chirurgicznej oraz opiece pooperacyjnej. Ponadto retrospektywna analiza bazy danych niesie ryzyko błędu selekcji. Pacjenci z objawami nowo rozwiniętej dławicy piersiowej mogli być częściej kierowani na koronarografię kontrolną w porównaniu z innymi pacjentami po CABG.

Należy jednak podkreślić, że: (1) okres zbierania danych był stosunkowo długi, (2) wszyscy pacjenci po CABG z koronarografią kontrolną zostali włączeni do bazy danych, oraz (3) wskaźnik drożności SVG w badanej populacji był podobny do tych raportowanych w poprzednich publikacjach. Ponadto charakterystyka wyjściowa badanych grup (z zamkniętymi przeszczepami i kontrolna) była stosunkowo dobrze dopasowana.

Czy nebivolol powinien stać się standardem po CABG?

Głównym celem tego badania było znalezienie nowych niezależnych czynników prognostycznych, które mogą wpływać na rozwój zamknięcia przeszczepu u pacjentów po CABG. Zgodnie z wcześniejszymi badaniami, zamknięcie przeszczepów było znacząco częstsze dla SVG w porównaniu do przeszczepów tętniczych. W badanej populacji terapia nebiwololem miała istotny korzystny wpływ na drożność przeszczepów i okazała się niezależnym czynnikiem prognostycznym zmniejszającym ryzyko ich zamknięcia. Właściwości rozszerzające naczynia nebivololu okazały się szczególnie użyteczne u pacjentów z przeszczepami żylnymi.

Odkrycie to wymaga potwierdzenia w badaniach wieloośrodkowych na większej populacji. Autorzy podkreślają również konieczność zbadania ochronnego wpływu nebivololu na drożność przeszczepów z tętnicy promieniowej. Niemniej jednak, obecne wyniki sugerują, że nebivolol może stanowić wartościową opcję terapeutyczną w zapobieganiu zamknięciu przeszczepów po CABG, zwłaszcza u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka, takich jak chorzy z chorobą tętnic obwodowych.